2001年には参議院議員として政界へ進出。タレント議員の枠を超え、自身の明確な主張をもって国政へと乗り出した。しかし、党の決定に縛られる永田町の論理や党議拘束に強く反発。「自分の信念に嘘をついてまで議員にとどまることはできない」と言い放ち、わずか半年あまりで自ら辞職を選んだ。
この潔い撤退劇は当時大きな波紋を呼んだが、自らの美学と筋を通す姿勢は巨泉らしさの真骨頂でもあった。権力や組織に甘んじることなく、常に一人の自由人として生きる決断をしたこの出来事は、彼の生き方を象徴するエピソードとして今も語り継がれている。