日本復帰への大きな足がかりとなったのが、MISIAらを擁する実力派プロダクション「リズメディア」への所属だった。そして2021年、ABEMAオリジナルドラマ『酒癖50』の主演として、彼は再び日本の映像界に強烈なインパクトを与えることとなる。
酒に溺れ破滅していく人々に容赦ない荒療治を仕掛ける主人公・酒野聖役。過ちや弱さを抱える人間の業を描いたこの作品で、小出恵介が見せた狂気と冷徹さは、配信ドラマならではの尖った世界観と見事に合致し、大きな反響を呼んだ。さらにNetflixをはじめとするグローバル配信プラットフォームの普及は、彼のような骨太な俳優に新たな活躍の舞台を提供している。